Nachdem er zuletzt Rocky Balboa zu neuem Leben erweckte, haucht Sylvester Stallone seiner wohl ebenso bekannten Figur Rambo neues Leben ein. Der Film, bei dem er fast alle Schlüsselpositionen selbst bekleidet, spielt zwanzig Jahren nach Rambos letztem Einsatz und zeigt ihn bei einem einfachen und zurückgezogenen Leben im Norden Thailands. Als ihn eines Tages eine Gruppe von Hilfskräften als Führer im Gebiet um den Salween River anheuert, ändert sich seine Situation. Die Missionare kehren nicht zurück und so begibt sich Rambo in Begleitung von Söldnern erneut in die vom Krieg gezeichnete Region an die Grenze zwischen Thailand und Burma.