Susan Murphy führte ein ganz normales Leben, bis sie durch Weltraumschleim plötzlich zum Riesen heranwächst und vom Militär eingefangen und mit anderen Mutanten weggesperrt wird. Doch die US-Regierung muss bald ihre versteckte Monstergruppe um Hilfe bitten, für den Kampf gegen Aliens, die die Weltherrschaft an sich reißen wollen. So müssen das Schleimmonster B.O.B. (gesprochen von Seth Rogan, Fanboys), Susan (Reese Witherspoon, Mein Schatz, unsere Familie und ich), die mittlerweile Ginormica genannt wird, und ein paar weitere Kreaturen sich aufmachen, um die Welt zu verteidigen.