Nach drei Wochen an der Spitze der amerikanischen Kinocharts, war klar , dass eine Fortsetzung nicht lange auf sich warten lassen würde. Regisseur Shawn Levy schickt erneut Ben Stiller ins Museum, doch diesmal nach Washington, denn hierher wurden die Exponate des Naturhistorischen Museums exportiert. Dummerweise wurde auch die Tafel von Ahkmenrah mit nach Washington transportiert und erweckt hier erneut alle Museumsbewohner zum Leben. Neben Stiller gesellen sich alte Bekannte des ersten Teils wie Owen Wilson und Robin Williams.