Nachdem die resolute Alpha-Wölfin Kate (gesprochen von Hayden Panettiere) und der unbekümmerte Omega-Wolf Humphrey (synchronisiert von Justin Long) von Parkwächtern gefangen genommen wurden, müssen sie gemeinsam zurück in ihre Heimat fliehen. Auf der abenteuerlichen Reise durch das halbe Land kommen sie einander näher. Im 3D-Animationsabenteuer von Anthony Bell (Rugrats - Der Film) und Ben Gluck (Bambi 2 - Der Herr der Wälder) kehrt der jüngst verstorbene Dennis Hopper als Synchronsprecher ein letztes Mal auf die Leinwand zurück.
