Nach dem Kontakt mit einer giftigen Chemikalie mutiert eine Gruppe verschiedener Spinnen zu enormer Größe und macht sich daraufhin über die Einwohner einer abgelegenen Kleinstadt her, unter denen sich auch der Mineningenieur Chris McCormick befindet, der erst vor kurzem wieder in seine Heimatstadt zurückkehrte, um seiner großen Liebe, dem schnuckeligen Sheriff Sam Parker, endlich zu gestehen, was er für sie empfindet. Doch bis es dazu kommt heißt es erstmal: Rennt um Euer Leben!